記者季媛媛 上海報道 近年來，由于GLP-1受體激動劑相對胰島素的各方面優(yōu)勢，已成為是目前最理想的降糖藥，也是糖尿病市場最大的攪局者。根據(jù)中金企信統(tǒng)計數(shù)據(jù)：2020年全球GLP-1受體激動劑藥物市場規(guī)模達到131億美元，占糖尿病藥物市場的18.8%，全球GLP-1受體激動劑藥物市場將會在2030年增長到407億美元。
面對較為廣闊的市場前景，國內外藥企正加速布局。目前，除禮來、諾和諾德兩大跨國巨頭不斷加速拓展國內市場外，國產企業(yè)中，華東醫(yī)藥（000963）、恒瑞醫(yī)藥（600276）、信達生物等企業(yè)參與布局數(shù)量處于領先地位。除此之外，據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內已有112款GLP-1類新藥進入臨床階段。而在近日，不少企業(yè)也接連宣布了GLP-1藥物的相關進展。
在近日舉行的2023年美國糖尿病協(xié)會第83屆大會上，勃林格殷格翰與丹麥生物制藥公司Zealand Pharma公開了雙方共同開發(fā)的Survodutide公布二期臨床試驗結果。Survodutide是一種胰高血糖素/GLP-1受體雙重激動劑，可同時激活GLP-1和胰高血糖素受體。這兩種受體在新陳代謝功能調控中起著至關重要的作用。另外，6月25日，CDE官網顯示，康寧杰瑞旗下GLP-1受體激動劑融合蛋白KN056注射液獲批臨床，適用于飲食及運動控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。
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在企業(yè)爭相入局之際，也有企業(yè)選擇退出“舞臺”。6月26日，輝瑞方面更新了小分子GLP-1R激動劑項目的臨床計劃，決定放棄第二代的Lotiglipron，全力推進第一代的Danuglipron。而在此前，市場消息也稱，阿斯利康AZD0186（GLP-1R激動劑）沒有達到預期目標，故決定終止這項臨床研究。
除了AZD0186，4月12日，阿斯利康宣布放棄一項關于Cotadutide（GLP-1R/GCGR 雙重激動劑、日制劑）的 IIb/III 期臨床研究，針對伴有肝纖維化但無肝硬化的非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者。至于放棄理由，盡管Cotadutide數(shù)據(jù)療效不錯，但和已上市的幾款藥物相比，并不具備競爭優(yōu)勢。
這也意味著，全球GLP-1藥物市場競爭正在變得越來越激烈，而GLP-1研究領域的奠基人和杰出領袖之一，加拿大多倫多大學的Daniel Drucker教授曾樂觀預言：在不久的將來，GLP-1類藥物將取代胰島素成為糖尿病治療的主線藥物。而隨著入局者不斷，誰能搶占更多的市場也備受關注。
吸金利器
GLP-1受體激動劑在目前的中國II型糖尿病治療流程中已成為針對特定患者的主要治療手段。2020年版指南中，GLP-1受體激動劑成為中國糖尿病治療指南中有合并癥患者的一線用藥，及部分患者二線治療的主要用藥。
有臨床分析指出，不同于僅能控制二種機制的二甲雙胍和胰島素，GLP-1受體激動劑可同時控制八大糖尿病致病機理中的六項，包括GLP-1RA通過改造或修飾使其不易得DPP-4酶快速降解，GLP-1RA可以刺激胰島素的分泌，幫助患者控制血糖；GLP-1RA可以通過刺激胰島素分泌抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素；GLP-1可以增加胰島素合成，增加抗葡萄糖β細胞的葡萄糖敏感性，刺激β細胞增殖和新生，并抑制β細胞凋亡；GLP-1RA可以抑制肝葡萄糖生成（HGP） ，也可以降低肝臟脂質含量，改善脂肪肝；尚無證據(jù)證明GLP-1RA對腎臟葡萄糖重吸收水平有所影響。患者可通過聯(lián)用GLP-1RA與可降低腎臟葡萄糖再吸收的 SGLT-2i，更好地控制血糖。
此外，GLP-1RA同時具有減重的效果，也可以 顯著增加肌肉組織對于葡萄糖的攝取量，并且胰島素及其類似物也可以用來提高骨骼肌對于葡萄糖的攝取量，幫助降低血糖。GLP-1RA還可通過激活大腦中的厭食通路來減輕體重，而絕大多數(shù)GLP-1RA的減重效果都是通過激活大腦厭食通路實現(xiàn)。
鑒于GLP-1顯著的優(yōu)勢，根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，GLP-1是美國糖尿病治療指南中聯(lián)合治療的主要用藥，在許多患者的首選藥物中已替代胰島素、二甲雙胍等藥物，在歐美發(fā)達國家，GLP-1市場已經占到降糖藥的20%左右。在我國由于GLP-1價格高、患者認知程度不高等原因，中國GLP-1RA藥物在患者中的滲透率較低。不過這也意味著，我國GLP-1未來藥品滲透空間較大，目前我國GLP-1RA市場增長速度極快，年復合增長率達44%。
跨國醫(yī)藥巨頭的業(yè)績表現(xiàn)也體現(xiàn)出這一市場的潛力較大。根據(jù)諾和諾德2022年財報數(shù)據(jù)，公司全年總收入1769.54億丹麥克朗（約合256.46億美元），同比增長26%。其中，GLP-1業(yè)務全年收入833.71億丹麥克朗（約合120.84億美元），同比增長56%，主要由司美格魯肽貢獻。另據(jù)禮來公布的2022年財報數(shù)據(jù)顯示，公司全年總營收285.41億美元，同比增長1%。其中，GLP-1受體激動劑度拉糖肽增速較2021年有所下滑，不過仍以15%的增速實現(xiàn)74.4億美元收入。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對表示，司美格魯肽屬于GLP-1RA類藥物，雖然作為糖尿病治療藥物的歷史并不長，但是近年來因為其可同時控制多種糖尿病致病機理的特點而受到歡迎，在我國糖尿病藥物市場規(guī)模中的占比更是從2017年的約1%快速攀升到2021年的約4%，而GLP-1RA類藥物中又以司美格魯肽和度拉糖肽等長效GLP-1RA藥物的市場規(guī)模增速最快。
“考慮到2021年我國糖尿病藥物市場已達到約670億人民幣的規(guī)模，司美格魯肽的未來市場規(guī)模無疑是明朗的。特別是GLP-1也已經發(fā)展成為減肥‘網紅’藥物，以司美格魯肽為代表的GLP-1RA類藥物正在積極拓展除糖尿病外的其他適應癥，如減重。”上述分析師說。
“網紅”藥濫用
胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)已逐漸成為2型糖尿病治療的主流選擇，2022年全球GLP-1降糖市場規(guī)模接近200億美元，同比增長31%。而在更受關注的減肥適應癥上，諾和諾德的司美格魯肽展現(xiàn)出比傳統(tǒng)減肥藥更優(yōu)的療效、安全性和給藥頻次，使得GLP-1RA一躍成為減肥藥賽道最熱門的靶點，掀起了全球新一輪的減肥藥物研發(fā)熱潮。
盡管減肥適應癥在國內尚未獲批，但是司美格魯肽在減肥圈仍受到追捧。小麥（化名）告訴記者，現(xiàn)在司美格魯肽已經出現(xiàn)了“一針難求”的情況。“我110斤，在打完司美（司美格魯肽）后，受到藥物作用我不會像之前一樣想著吃，打完針后會抑制食欲，這樣很方便我‘管住嘴’。”小麥說，聽說司美已經出了“口服版”，小麥最近又開啟了“口服”司美的生活。
殊不知，如此也造成了司美格魯肽濫用的情況。有上海某不愿具名的三甲醫(yī)院臨床醫(yī)生對記者表示，GLP-1類藥物仍為處方藥物，需要獲得專業(yè)醫(yī)師處方才能合規(guī)購買。現(xiàn)階段超重人群對于前往醫(yī)院門診并獲得詳細醫(yī)囑的意識相比糖尿病患者群體較為薄弱，未來一段時間內GLP-1的主要適應癥仍為糖尿病治療。
“目前司美格魯肽的減肥適應癥尚未在國內獲批，不符合適應癥的人群濫用會出現(xiàn)問題，嚴重的會出現(xiàn)甲狀腺疾病的風險。更何況，從現(xiàn)有資料來看，在使用司美格魯肽減重時，患者的心理健康也可能會受到影響，副作用較多，需要謹慎選擇。”上述臨床醫(yī)生說，司美格魯鈦適用于BMI大于30的肥胖患者、或BMI大于27的超重人群并伴有至少一種體重相關合并癥的成人患者。現(xiàn)在不少人根本不符合用藥標準，濫用藥并不可取。
事實上，近日，在藥物警戒風險評估委員會（PRAC）的建議下，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布了關于GLP-1類藥物的安全信號，其中就指出GLP-1藥物具有潛在的引起甲狀腺癌的風險。
但盡管如此，依舊尚未影響中外一眾藥企對于GLP-1藥物的市場布局熱情。正如輝瑞此前預測，到2030年全球GLP-1RA整體市場規(guī)模將超過900億美元，有望開啟生物醫(yī)藥新成長周期。
“GLP-1RA類藥物屬于減重藥物中發(fā)展較快的一個品類，主要包括以司美格魯肽為代表的GLP-1RA單靶點藥物以及以近期提交中國上市申請的替爾泊肽注射液為代表的多靶點藥物。基于目前已公布的臨床數(shù)據(jù)，多靶點藥物相比單靶點藥物在降低血糖與體重方面略有優(yōu)勢，但多靶點藥物是否能夠完全擊敗單靶點藥物成為霸主仍需拭目以待。”上述分析師說。
激流勇退
IQVIA數(shù)據(jù)也顯示，自2021年新型GLP-1激動劑上市以來，肥胖癥處方藥的銷售量顯著增加。據(jù)IQVIA Forecast Link顯示，該藥物的銷售額將繼續(xù)增長，到2031年將超過170億美元，年復合增長率為15.6%（2021-2031年）。
假定一位患者一次只接受一種肥胖癥處方藥物，那么2022年在7個主要市場接受肥胖癥藥物治療的患者數(shù)量預計為310萬。這與這些國家約1.5億肥胖癥患者人數(shù)的數(shù)據(jù)相差甚遠（假設平均占人口的19.3%），說明這里可能存在巨大的未治療患者群體。肥胖癥患者的處方藥治療率還有繼續(xù)提高的空間。目前，在7個主要市場中，GLP-1激動劑預計能治療27%的患者。
IQVIA中國管理咨詢部執(zhí)行總監(jiān)劉丹妮表示，隨著中國經濟的發(fā)展和社會環(huán)境與生活方式的變化，20世紀90年代以來，中國超重和肥胖患病率也在逐漸增長。現(xiàn)在，中國已經成為世界上超重和肥胖人數(shù)最多的國家之一，這也引起了政府與臨床專家的重視。
“肥胖患者的疾病負擔是一個重點問題。考慮到中國人體質更容易向心性肥胖，超重與肥胖的定義在中國的醫(yī)學標準比國際更為嚴格，并且，中國超重/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療指南（2021）指出，BMI大于等于28、或BMI大于等于24且同時有合并癥的患者，在生活方式和行為干預基礎上推薦應用藥物減重治療，其中包括備受矚目的GLP-1。”劉丹妮說。
從目前市場競爭格局來看，國聯(lián)證券（601456）分析指出，跨國藥企領跑GLP-1減重賽道，諾和諾德司美格魯肽占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢，禮來的替爾泊肽也已遞交上市申請，在未來1-2年內將占據(jù)全球GLP-1減重市場主要份額。
多靶點產品中信達生物的瑪仕度肽、安進的AMG-133和禮來的Retatrutide均具備成為最強減肥針潛力。此外，禮來和輝瑞差異化布局了口服小分子激動劑，共有三款產品臨床進度和潛力靠前。而司美格魯肽生物類似藥則有望憑借更低的成本和售價，在未來搶占國內低端GLP-1市場。
另據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，從項目申報數(shù)量來看，近三年臨床申報已處于爆發(fā)期。2016-2020年平均每年申報臨床5～6個項目，而從 2021年開始呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，2021年集中申報了20個項目，2022年也達17項，而在今年截至目前半年內已有16個項目，幾乎已達去年的全年數(shù)量。
也正是在此階段，輝瑞宣布放棄實驗性肥胖和糖尿病藥物Lotiglipron的開發(fā)以及阿斯利康接連放棄其一款處于開發(fā)中后期GLP-1R/GCGR激動劑，以及一款口服GLP-1R激動劑AZD0186，這被業(yè)內人士認為市場競品太多，不得不退出“戰(zhàn)斗”。
有藥企高管對表示，面對日益嚴峻的競爭格局，企業(yè)很可能需要重新評估風險獲益比。有時候，及時止損也是一種明智選擇。“新一輪的市場調整后，行業(yè)從業(yè)者需要放慢腳步，并隨著市場的變化調整投資的策略與方向。”
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