見習記者 林昀肖 實習生 韋欣 北京報道 近日，注射用德曲妥珠單抗 (ENHERTU 優赫得 )繼6月10日落地北京后，也在杭州等多個城市落地，并于6月22日在益藥·藥房廣州越秀店完成廣東首批銷售。這也意味著中國乳腺癌患者治療邁入“ADC新時代”。
乳腺癌（breast carcinoma, BC）是女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率占全身各種惡性腫瘤的7%-10%。它的發病常與遺傳有關，40-60歲間、絕經期前后的婦女發病率較高，通常發生在乳房腺上皮組織。據統計，在我國晚期確診乳腺癌的人群中，40歲到49歲的女性患者占比最多，是家庭、社會的中堅力量。
在30年前，由于HER2陽性乳腺癌晚期患者存活時間不到兩年，HER2陽性乳腺癌堪稱無藥可醫。如今，藥物機制從早年大分子的單抗演化到小分子，再到如今的新型藥物——ADC類藥物，極大延長了該類患者的存活時間，使HER2陽性乳腺癌成功步入慢病管理階段。
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近年來ADC賽道熱度持續走高，其相較于化療、靶向治療有著治療窗比較寬，毒副反應比較小，選擇性比較強等獨特優勢。作為創新藥領域的熱門賽道，目前在全球和中國都有大量ADC藥物在研。據國金證券統計，從全球來看，已有14款ADC藥物獲批上市，II期至Ⅲ期產品梯隊分布。在國內研發進展方面，已有5款ADC藥物獲批上市。專家表示，賽道“卷”不是壞事，但要避免低水平與重復競爭，更重要的是讓藥物做好排兵布陣，使患者獲得更大收益。
晚期治療：乳腺癌的未盡之需
長期以來，乳腺癌在中國甚至世界范圍內皆屬發病率最高的癌癥之一，是我國女性發病率最高的癌癥。盡管發病率較高，相較于其他癌癥，乳腺癌的死亡率較低，并且隨著醫療手段不斷進步，乳腺癌患者的生存狀況持續向好。
中國抗癌協會康復分會名譽主任委員史安利表示，近年來患乳腺癌的年輕化趨勢加重，部分患者由于對腫瘤抱有恐懼心理，或是因為工作忙不在意、體檢意識差，“有時候難得早期發現乳腺癌，但拖到了晚期，最終治療效果變差。”
推動社會防治乳腺癌關鍵之一，就在于促使公眾主動了解乳腺癌。“盡管乳腺癌發病率很高，但病因是什么尚未清楚，基于此，預防是最主要的。例如可以改善不良生活習慣，提高體檢意識，早期篩查，降低發病率。”史安利同時表示，要通過宣傳降低公眾的恐懼心理，要讓公眾了解到，患乳腺癌并不可怕，我們已經有了成熟的藥物和多樣的治療方案。
目前，在眾多愛心企業的支持下，中國臨床腫瘤學會（CSCO）患者教育專委會已在全國14個城市100多家醫院舉辦了280場乳腺癌晚期患者教育活動，在線上累計超過10萬乳腺癌的患者接受了這些科普教育。患者教育活動的內容包括新型藥物的介紹、不良反應的管理，在改善患者生活質量、樹立患者抗癌信心等方面都做出了貢獻，
在尋找、組織適應癥患者參與新型藥物臨床試驗方面，患者組織正在發揮越來越大的作用。史安利表示，新藥的研發、獲批，都離不開患者組織的幫助，企業的醫學部門向患者骨干講解、培訓時，也更注重講解患者參與研發的價值和意義，這也是患者教育的重要部分。現在國內的患者組織已形成一定規模，除了西藏，各個省市均有患者組織，僅注冊會員就有60萬人，實際參加活動的人數則更多。
中國臨床腫瘤學會（CSCO）患者教育專家委員會候任主任委員、江蘇省人民醫院婦幼分院（江蘇省婦幼保健院）副院長殷詠梅教授表示，如今早期乳腺癌已經獲得90%以上的治愈率，乳腺癌治療的“未盡之需”在于晚期、復發轉移的病癥上。對于早期患者，經過正規治療后，例如手術、輔助化療、放療、內分泌治療，大約仍有20%到30%會有復發和轉移的可能。這部分發生復發和轉移的患者被稱為晚期患者，對于晚期患者還有許多未能滿足的要求，甚至對于HER2陽性乳腺癌而言，在30年前堪稱無藥可醫。
在過去，乳腺癌晚期患者的穩定生存率不到兩年，一旦復發轉移四期，則只有不斷兩年的OS總生存率。“但是在過去這些年，隨著抗HER2治療的產品不斷地生存迭代，出現了單克隆抗體、小分子TKI等藥物，現在又有更新型的ADC藥物，這些創新藥物是我們對于晚期患者需求的不斷滿足。”殷詠梅教授表示，現在抗HER2治療已經進入了ADC的時代，被賦予了新型科技，包括新型的甾藥、新型的連接子、單克隆抗體等等，很多曾經在臨床上未被滿足的需求，將能夠得到改善和治療。
ADC藥物迭代出新，讓乳腺癌“晚期不晚”
中山大學附屬腫瘤醫院單病種首席專家王樹森教授表示，乳腺癌分為不同的階段，早期乳腺癌度過急性病的急性治療期，在很短的時間內完成手術或者化療、放療，絕大部分可以治愈。個別亞型使用內分泌治療手段，患者可能感到整體療程長，這屬于長期管理過程。但慢病化的理念，主要聚焦在晚期階段。
在很長一段時間里，乳腺癌一旦進入晚期，盡管不同亞型區別較大，總體上生存時間驟然變短，例如HER2陽性的晚期患者很少能存活兩年以上，被醫學界認為不可治愈。隨著醫學界對乳腺癌認識的發展以及治療理念的變化，研究者對乳腺癌的不同分子進行分析，區別出基數受體陽性、HER2陽性、山陰性等類別，進行分型分類進行相應的治療，晚期乳腺癌的生存期大大延長，達到類似于慢病管理的階段。
不同的分子亞型對應不同的慢病管理模式。基數受體陽性的晚期乳腺癌特征是ERPR陽性，隨著內分泌醫療藥物的應用，這一部分乳腺癌即使向內臟轉移，通過現有的治療以慢病管理模式，半數以上的病人都有可能存活5年以上。
“對于HER2陽性的晚期乳腺癌，隨著針對這一靶點的認識逐步加深，以及針對靶點的眾多藥物研發成功，藥物機制從早年大分子的單抗演化到小分子，再到如今的新型藥物——ADC類藥物，既具有既往晚期化療藥物的特點，又具有靶向藥物的優勢，二者結合一，藥物療效大為提高。”王樹森表示，“該藥物目前一線有效率高達80%，有效的維持時間較長，使乳腺癌成功步入慢病管理階段。”
殷詠梅表示，隨著對乳腺癌認識的深入以及藥物的進步，HER2陽性乳腺癌的定義也有了改變。“過去HER2陽性的定義是HER2兩個‘+’、三個‘+’，FISH陽性；如果免疫組化一個+、兩個+的患者，FISH陰性，認定HER2陰性，因為那時候沒有針對這部分患者治療的藥物。現在這部分患者也納入HER2陽性范圍，稱為HER2第一表達，針對她們也有了靶向藥。”
癌癥晚期是以藥物治療為主的階段，隨著更為有效的系統治療藥物的出現，晚期的藥物治療的地位也在不斷地提高，療效在不斷改善。在癌癥晚期，患者往往可能出現血道過顫、淋巴過顫或者局部無法接受手術、放療等更直接的治療手段的情況，所以強調藥物為主。但如果出現癌癥轉移或者骨痛癥狀，或者局部病灶難以徹底消滅，則會結合放療手段，提高診療效果。
“ADC賽道無疑是很熱門的，因為它相較于化療、靶向治療有獨特的地方，它的治療窗比較寬，毒副反應比較小，選擇性比較強，特別是ADC藥物的成功研發，引發ADC藥物的研究熱潮。”王樹森表示，“回顧ADC藥物的發展歷程，研發人員與公益平臺有機結合，為精準找到適應人群做了艱苦努力，才終于取得今天的開發成果。也期待在這個領域出現更好的ADC藥物的，而不是低水平上的重復或者不良競爭。”
對于ADC賽道的火熱，殷詠梅表示：“卷不是壞事，總比無藥可選好得多。除了這次的新型ADC藥物，還有其他的ADC藥物，例如IRX788、A181等。在這么多藥物中，我們如何進行選擇、循證醫學證據，是臨床診療和研究要考慮的。最后，還要讓眾多的藥物做好排兵布陣，做得不‘卷’，才能讓患者獲得更大的獲益。”
關于ADC賽道的行業競爭，據國金證券統計，從全球來看，已有14款ADC藥物獲批上市，II期至Ⅲ期產品梯隊分布，還有大量處于I期階段的ADC候選藥物；在國內研發方面，已有5款ADC藥物獲批上市，處于Ⅲ期階段的ADC候選藥物多達13種，預計國內在未來2-3年將迎來ADC藥物爆發期。
從靶點而言，HER2最為熱門，目前全球和中國都有大量HER2 ADC候選藥物處于臨床研發中。此外，EGFR、TROP2、CLDN18.2、c-Met也是國內外研發項目較多的靶點。在研發進展方面，從2020年1月批準第一款ADC產品恩美曲妥珠單抗以來，中國在兩年多時間內已經批準5款ADC產品的11項適應癥，還有2款ADC處于NDA階段。目前處于Ⅲ期階段還有13款ADC候選藥物，整體管線豐富。在國內企業布局方面，榮昌生物、云頂新耀已有ADC產品獲批上市；恒瑞醫藥（600276）、東耀藥業、科倫藥業（002422）、信達生物、華東醫藥（000963）的ADC產品多項適應癥已經處于臨床Ⅲ期階段。
王樹森表示，從認為晚期不可治愈、生存期很短進步到慢病化管理階段，更讓人期待癌癥的治療不僅僅局限于此。隨著對腫瘤本質的認識以及藥物的進步，未來將會有更多、更有效的藥物出現，也期待晚期乳腺癌能夠最終走向治愈之路。
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