按照計劃，三期臨床需要在非洲和東南亞的50多個試點開展，一共覆蓋約26000人，這將是結核病疫苗研發(fā)史上最大規(guī)模的研究之一。如果最終結果是積極的，這款疫苗最早有可能于2028年獲得上市許可。
當前，全球疫苗產業(yè)的創(chuàng)新投入因新冠疫情而被催化，但與此同時，商業(yè)資本逐利的天性也加劇了產業(yè)投入的不公平現象：一方面，隨著未來更多疫苗的研發(fā)和上市，相關數據顯示，全球人用疫苗市場預計從2021年的460億美元增長到2030年的約1310億美元；另一方面，由于利潤潛力有限，被世界衛(wèi)生組織（WHO）劃定為“優(yōu)先考慮”級別的多種疫苗尚未被開發(fā)出來。
(資料圖)
新型結核病疫苗恰恰屬于后者。在全球，結核病是第13大死因，也是僅次于COVID-19的第二大傳染性“殺手”（超過了艾滋病毒和艾滋病），每年造成約160萬人口死亡。但迄今為止，人類僅有一款預防性疫苗，即卡介苗。該款疫苗雖然在預防嬰幼兒重癥結核病方面具有中等效力，但不能充分保護青少年和成人，后兩種人群占全球結核病傳播的近90%。
今年，WHO發(fā)起了“終止結核病旗艦行動”，明確WHO未來四年的目標是支持加速落實該行動，以期在終止結核病方面取得進展，并推進針對新疫苗的研究和創(chuàng)新。
據WHO《結核病新疫苗投資論證》估計，在25年內，一種在青少年和成人中預防疾病有效率達到50%的疫苗可以避免多達7600萬例結核病新發(fā)病例、850萬例死亡。在50%有效性疫苗上每投資1美元，就可以在避免衛(wèi)生成本和提高生產力方面產生7美元的經濟效益。
從臨床進展來看，在研疫苗實現前述WHO“50％有效性”的目標已非奢望，但臨床進展是否能及時推進，仍取決于啟動和支持資金是否充足。
目前正在研發(fā)的結核病候選疫苗有17種，其中，M72/AS01E在降低潛伏性結核感染者發(fā)展為肺結核病人的方面，顯示出超過50％的有效性，是迄今公開臨床數據最被業(yè)界看好的候選苗之一。這款原本由全球知名生物醫(yī)藥企業(yè)葛蘭素史克（GSK）等機構合作研發(fā)出的候選疫苗，在進入臨床三期之前，GSK選擇將研發(fā)許可轉讓給蓋茨基金會醫(yī)學研究所，轉為提供佐劑支持。
北京時間6月29日，比爾及梅琳達·蓋茨基金會官宣將于今年下半年正式啟動結核病候選疫苗M72/AS01E的三期臨床試驗，三期臨床試驗的全部費用（5.5億美元）由蓋茨基金會和惠康基金會提供資助。第一財經了解到，如果進展順利，這款候選疫苗最早有可能于2028年獲得上市許可。
M72候選疫苗自本世紀初開始研發(fā)，在2019年公布二期臨床數據后，又經歷了長達四年時間，才進入三期臨床，這背后有哪些原因？作為結核病高負擔國家，中國在全球消除結核病行動中還有哪些工作要做？圍繞這些問題，第一財經近日對話了比爾及梅琳達?蓋茨基金會全球健康項目總裁特雷弗·蒙代爾（Trevor Mundel）。
M72三期臨床到達上市至少還需四年
第一財經：蓋茨基金會近日表示，如果新型結核病候選疫苗M72的三期臨床試驗成功，它有望成為逾百年來上市的第一種新結核病疫苗。為何這么久都沒有新型結核病疫苗問世？這款如果成功，何時可以最終上市？
特雷弗·蒙代爾：幾乎所有疫苗的研發(fā)都面臨投入周期長、成本高的現實。新冠疫苗之所以創(chuàng)造了人類研發(fā)疫苗速度的歷史紀錄，一方面是人類對該病毒特性的認知了解，另一方面是受益于全球資源的傾力支持。但是，就結核病而言，病人多分布在中低收入國家，支付能力有限。在沒有其他資源資助的情況下，由于投入產出比低，一直以來，新型結核病疫苗并非全球醫(yī)藥市場青睞的投資標的。
但是，結核病卻是世界上最致命的傳染病之一，嚴重影響中低收入國家人民的健康。可負擔且公平可及的疫苗或將成為扭轉結核病流行趨勢的關鍵。
雖然有百年歷史的卡介苗迄今已拯救數千萬人的生命，并在保護新生兒方面發(fā)揮關鍵作用，但它主要預防的是兒童結核性腦膜炎和血行播散型肺結核。卡介苗并不能預防原發(fā)性感染，更重要的是它不能預防肺部潛伏感染的復燃，后者正是很多結核病病人發(fā)病的主要原因。因此，正如WHO指出的那樣， 90%以上的結核病疾病負擔發(fā)生在青少年和成年人中間，我們亟需開發(fā)能保護這些人群的疫苗。
自1921年卡介苗問世以來，先后有許多關于新結核病疫苗的研究，但它們無一例外全都失敗了。此次，M72從17款在研候選疫苗中脫穎而出，并于2019年下半年成功完成二期臨床試驗，有效性達到50%，這是過去幾十年中結核病疫苗研究中的最高水平。
接下來如果要實現真正上市，還需要看三期臨床試驗的結果。按照計劃，三期臨床需要在非洲和東南亞的50多個試點開展，一共覆蓋約26000人。這將是結核病疫苗研發(fā)史上最大規(guī)模的研究之一，費用也極高，預計為5.5億美元。如果最終結果是積極的，這款疫苗最早有可能于2028年獲得上市許可。當然，更現實的估計可能要到2030年。
卡介苗復種亦有可能為成年人提供一定保護
第一財經：你剛剛提到卡介苗對于青少年及以上年齡組人群保護效力低。據了解，蓋茨基金會還在做卡介苗復種的試驗，以評估再次接種卡介苗對加強預防青少年群體感染結核病的能力。這一試驗的意義何在？是為了給新型結核病疫苗提供更多參考數據，還是為了改進當下卡介苗接種策略？
特雷弗·蒙代爾：正如我剛剛所說，卡介苗是在嬰兒時期注射的疫苗，它在預防嬰幼兒因感染結核病而導致死亡的方面相當有效。
但隨著身體年齡的增長，卡介苗提供的免疫力逐漸降低，到十幾歲時發(fā)病率又上升了。所以，人們已經做出了嘗試：青少年時期再次接種卡介苗會怎樣？保護效果是否會增強？試驗結果并不統(tǒng)一，一些研究結果是積極的，另外一些是消極的。我們認為導致研究結果差異的原因之一是卡介苗的生產過程缺乏良好的質量把控，產品品質良莠不齊，這凸顯了嚴格把控疫苗制造過程的重要性。
基金會之前做了一項研究，采用了高質量的卡介苗，得出的結果還是相當積極的。在降低結核感染方面顯示出約48%的有效性，事實上幾乎達到了M72二期臨床試驗的同等水平。
因此，我們現在希望把這項研究擴展到更大規(guī)模，從而更加客觀真實地了解復種的作用——看看青少年再注射一劑卡介苗，是否能加強對他們的保護。到目前為止，研究還在進行中。
第一財經：關于卡介苗復種更大規(guī)模的研究的臨床試驗中國會參與其中嗎？
特雷弗·蒙代爾：我們針對結核病高負擔地區(qū)做了一個流行病學研究。因為人口眾多，中國當前有很多結核病病例，排在世界第三。不過，如果從比例上來看，中國每10萬人口中的結核病患者數量大概是55，這還不算高。在南非、贊比亞、莫桑比克等非洲國家以及印度尼西亞，每年每10萬人中有大約500個結核病例，發(fā)病率非常高。
這項研究需要有足夠的案例來證明疫苗的有效性。我們需要針對世界上結核病發(fā)病率最高的地區(qū)展開研究，中國由于結核病在整個人口中的流行率低，因此從臨床試驗的角度而言，并不是這項研究的理想地點。
中國的當務之急是進一步實現根除結核
第一財經：你提到中國已經在結核病防治方面取得了積極進展，但仍面臨較大的發(fā)病基數。針對這一形勢，中國還需要做些什么？
特雷弗·蒙代爾：我認為，中國政府在結核病防治方面已經取得了令人矚目的成就，下一步如何徹底消除結核病應該作為當務之急。
相比之下，其他國家要徹底消除結核病還有很長一段路要走。而中國實現這一目標的速度可以快得多。但作為前提，我認為目前有幾件事需要做：首先是結核病的檢測和藥物治療，目前這項工作正在穩(wěn)步推進。但僅靠這一點還無法完全消除結核病。
由于結核病的疾病特征，很多患者其實并不知道自己已經患病，因為病情并不嚴重——我們知道，一般有半數結核病患者既沒有出現不適癥狀，也沒有咳嗽。這類人群不會主動就醫(yī)，但在人群中仍是結核菌傳播者。
早期篩查出完全沒有癥狀的感染者，關乎防控總體成本和最終效果。最近在越南開展的一項隨機試驗表明，每年對全民開展一次結核病篩查并對發(fā)現的病例提供治療可以將結核病發(fā)病率降低約15%。
投入產出不成正比，籌資難題何解
第一財經：近年來，尤其是新冠疫情暴發(fā)以來，新型結核病疫苗全球投資格局發(fā)生了怎樣的變化？這些變化是積極的還是消極的？公共和私營部門投入的積極性各自如何？
特雷弗·蒙代爾：發(fā)展中國家承擔了全球90%的傳染病負擔，然而全球新藥研發(fā)支出中只有10%是針對發(fā)展中國家的疾病的。1975年以來，在獲得授權的1500種藥品中，僅有不到20種是針對影響發(fā)展中國家的疾病的。因此，這里存在一個巨大的缺失。
慈善機構可以承受私營企業(yè)無法承受的風險，為頂尖科學家的創(chuàng)新研究提供資源，從而在加快創(chuàng)新周期方面發(fā)揮關鍵作用。從歷史來看，富裕國家的政府一直在支持基礎科學研究，而私營企業(yè)則利用研究成果創(chuàng)造新的產品和服務。然而，這些突破性的產品和服務通常不是根據低收入國家人群的具體需求設計的，因此不能改善他們的生活。
以結核病疫苗開發(fā)為例，為什么是蓋茨基金會和惠康基金會合作（資助開展三期臨床試驗），而不是疫苗研發(fā)企業(yè)？原因主要在于疫苗的目標市場。
結核病常被稱作“窮人病”，因為受它影響最大的是資源匱乏的脆弱人群。這對以利潤為導向的企業(yè)來說不算是一個理想的市場，也就導致了市場失靈的現象。
從長遠看，為研發(fā)提供資金支持只是第一步。我們還將面臨誰來購買并分配疫苗給所有人的問題。這就會涉及多邊組織或者各國政府需自行承擔疫苗購買成本，以確保所有人都能用得起、用得上疫苗。
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